El glioblastoma (GBM) es la forma más común y mortal de cáncer cerebral, invade y destruye rápidamente el tejido cerebral sano, por lo cual los pacientes con GBM suelen tener una esperanza de vida muy corta. En contraste con los éxitos cada vez mayores de la inmunoterapia frente al cáncer, el GBM se ha convertido en un gran ejemplo de resistencia a la inmunoterapia. Una de las explicaciones es el inmuno-privilegio del sistema nervioso central.
El fracaso de la inmunoterapia en el GBM está relacionado con diversos mecanismos de supresión local y sistémica, como el poco infiltrado tumoral de linfocitos T, liberación de citoquinas antiinflamatorias, reducción de moléculas para la presentación de antígenos y baja expresión de receptores blancos de inmunoterapias (como el PD-1). El microambiente del GBM es rico en proteínas inmunosupresoras secretadas por el tumor, como el TGF-ß y VEGF. Estos suprimen la proliferación de células T efectoras y aumentan la proporción de linfocitos T reguladores (Tregs), los cuales ejercen una acción inhibidora sobre las células que ayudan a controlar y eliminar el tumor (linfocitos CD4, CD8 células NK y células dendríticas), dificultando así la respuesta inmune alrededor de los tumores.
Un ensayo clínico de fase III (NCT02017717), en el que se comparó nivolumab (PD-1) con bevacizumab (VEGF) en pacientes con GBM, se interrumpió antes de tiempo por el evidente fracaso de esta terapia, evidenciando así la resistencia del GBM frente a la inmunoterapia. En condiciones normales, los macrófagos presentes en el microentorno tumoral deberían enfrentar y eliminar el cáncer. Sin embargo, algunas células tumorales, son capaces de engañar y reprogramar a los macrófagos logrando que estos actúen a su favor, inactivando los linfocitos T y favoreciendo la progresión y proliferación del tumor.
A pesar de que el GBM es conocido como un tumor frio, este posee gran cantidad de macrófagos asociados a tumor (TAMs). Datos recientes han demostrado que el sistema nervioso central no está aislado de interacciones inmunes, de hecho, las células T activadas pueden atravesar la barrera hematoencefálica y los macrófagos residentes (microglía) pueden dirigir la respuesta inmune linfocitaria contra el cáncer. Los TAMs son las células inmunes más abundantes en la masa de un tumor. Estos aportan en todas las etapas de la progresión del cáncer, es decir, en la proliferación de las células tumorales, la generación de nuevos vasos sanguíneos para alimentar el tumor, la supresión de la defensa inmunológica, el escape y la migración de las células tumorales y la resistencia a los medicamentos. Por esta razón, los macrófagos en la actualidad tienen un papel fundamental en la búsqueda y desarrollo de las nuevas terapias frente al cáncer.
La terapia con células T que poseen receptores quiméricos de antígeno (CAR-T). Este es un mecanismo por el cual nuestros linfocitos pueden encontrar y destruir el cáncer, al poseer receptores capaces de reconocer antígenos presentes solo en células tumorales. Basados en la capacidad de los TAMs de ingresar y transitar a través del microentorno tumoral, los TAMs diseñados con CAR han demostrado ser potencialmente útiles. Similar a los CAR-T, los componentes principales de las CAR-M reconocen antígenos específicos tumorales, y actúan como un Pac-Man: se comen y destruyen las células tumorales.
En la primera generación, las células CAR-M son editadas para reconocer antígenos específicos tumorales y mejorar su capacidad fagocítica (su capacidad de comer). En la segunda generación, se incluyen la capacidad de presentar antígenos asociados a tumores y activar las células T (quienes pueden matar las células malignas). Para la tercera generación, lo que se trata es realizar una reprogramación de CAR-M, adicionando a los macrófagos los genes que codifican CAR, acompañados con los genes del interferón-γ (IFN-γ) en macrófagos in vivo utilizando nano-portadores dirigidos a macrófagos. El IFN-γ esta diseñado para aumentar el potencial antitumoral de los macrófagos, al repolarizarlos de un fenotipo M2 a un fenotipo M1.
La combinación de diferentes tecnologías, como la nano-biotecnología, y la inmunoterapia conforman una plataforma prometedora en la inmunoterapia frente al cáncer. Sin embargo, aún existen preocupaciones con respecto a la eficacia terapéutica de CAR-M generadas in vitro y reprogramadas in vivo. Klichinsky et al. diseñaron CAR-M anti-HER2 (CT-0508) y realizaron un ensayo clínico de fase 1 en pacientes con tumores sólidos recurrentes o metastásicos con sobreexpresión de HER-2 (NCT04660929). La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos demostró la necesidad critica de desarrollar terapias basadas en CAR-M, otorgando designación de vía rápida a CT-0508 en septiembre de 2021.
A pesar de que la terapia con CAR-M puede convertirse una terapia anticancerígena prometedora, su desarrollo hasta el día de hoy no se ha logrado. Primero se deben encontrar antígenos tumorales que no estén presentes en células normales, para evitar la toxicidad. Queda claro que los macrófagos asociados a tumores juegan un papel importante en el desarrollo del GBM y se están convirtiendo en un blanco de investigación para la inmunoterapia. Por ello se espera que los estudios para la generación de CAR-M dirigidas al cáncer cerebral, se convierten en una plataforma tecnológica que pueda superar las dificultades para el tratamiento y supervivencia de pacientes con GBM.
Conoce más del autor: Janny Villa. Microbiólogo y Bioanalista, Doctor en Biología y Clínica del Cáncer. Docente de la Corporación Universitaria Remington e investigador postdoctoral en Well Cornell Medicine.
Bibliografía
Wang S, Yang Y, Ma P, et al. CAR-macrophage: An extensive immune enhancer to fight cancer. EBioMedicine. 2022;76:103873. doi:10.1016/j.ebiom.2022.103873
Gatto L, Nunno VD, Franceschi E, Brandes AA. Chimeric antigen receptor macrophage for glioblastoma immunotherapy: the way forward. Immunotherapy. 2021;13(11):879-883. doi:10.2217/imt-2021-0054
BrainKers 
El problema de que el cancer cerebral aumente se da cuando las células tumorales son capaces de confundir y engañar los macrófagos, también, cuando cancelan la respuesta inmunológica de los linfocitos para combatirlo,y en vez estos lo reconocen como benigno y le proporcionan un ambiente adecuado para que se reproduzca y aumente.
Seria de gran ayuda el encontrar la forma 100% efectiva de que estos agentes inmunológicos no sean engañados y combatan las células tumorales en vez de ayudarlas.
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