El cáncer es un grupo de enfermedades diferentes y complejas entre sí, que pueden variar por diferentes factores como: su localización, edad del paciente, tasa de proliferación y diferenciación de la célula afectada, potencial metastásico, estadio en el momento del diagnóstico, estado inmune del paciente, respuesta al tratamiento, grado de afrontamiento y situación emocional del paciente.
Tradicionalmente, la investigación estuvo centrada en el conocimiento de un gen individual, para entender el cáncer, no para controlarlo. Motivo por el que la tasa de mortalidad por cáncer en los últimos años no ha cambiado. Tenemos un mayor arsenal para mejorar su diagnóstico y lograrlo en etapas más tempranas, pero los tratamientos al día de hoy, distan de ser satisfactorios.
Sin embargo, si estudiamos el cáncer desde la biología celular y/o molecular, los podríamos unificar y obtener un grupo más reducido. De esta manera, se podría definir el cáncer como una enfermedad con expresión genética aberrante.
Ahora, el problema radica en entender el origen de dicha aberración. Estas alteraciones pueden ser genéticas, epigenéticas, de transcripción o de traducción. Lo que implica que, si queremos intervenir de manera exitosa la progresión del cáncer, encontrando terapias más efectivas, debemos conocer de una forma muy detallada la progresión del mismo; conocer paso a paso los procesos desde la falla genética o celular hasta el desarrollo del tumor y la manifestación clínica del mismo.
Desafortunadamente, durante muchos años, hemos estudiado la progresión del tumor desde el “Foto finish”, y desde allí se han intentado adivinar los pasos que ese tumor ha recorrido para llegar a dicho estado y de esa manera se han construido diversas teorías de la progresión tumoral.
No se puede negar que de esta manera han llegado grandes avances, sin embargo, aún desconocemos muchos procesos con los cuales podríamos identificar nuevas dianas terapéuticas, que en síntesis es uno de los objetivos que tiene la investigación oncológica.
Existen diferentes teorías acerca del origen y la evolución del cáncer, una de ellas se la debemos a Theodore Boveri, y la cual es una de las más aceptadas, lo que no indica que sea la correcta.
Hoy en día, su teoría la conocemos como la carcinogénesis producida por la mutación somática (STM). Ésta ha sido reforzada por diferentes autores en las últimas décadas (Hanahan and Weinberg 2000 y posteriormente reevaluada en el 2011), en donde a pesar de la diversidad de la enfermedad, existen modificaciones comunes en la mayoría de los tumores, es decir, una célula normal durante el proceso de transformación tumoral adquiere características que conllevan a dicha transformación maligna. Estas se resumen a continuación:
- Las células tumorales son autónomas para crecer, no necesitan señales externas que promuevan su crecimiento.
- Son insensibles a las señales inhibitorias de crecimiento.
- Evaden la muerte celular programada (apoptosis)
- Poseen un potencial replicativo ilimitado, no envejecen.
- Promueven la angiogénesis, facilitando el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, de modo que irriguen la masa tumoral.
- Poseen la capacidad de invadir y crear nuevos tumores en tejidos lejanos del tumor primario (metástasis)
- Las células tumorales reprograman su metabolismo energético hacia un metabolismo glicolítico.
- Son capaces de evadir la respuesta inmune.
- Los tumores inducen la respuesta inflamatoria.
- Son genéticamente inestables.
Existe una teoría alternativa propuesta en los 90´s por la Dra. Ana María Soto y es la de “los campos de organización tisular (TOFT)”. Quien concluyó que los tumores son generados debido a una alteración de la comunicación de la célula con su entorno.
Como expone el Dr. Iborra, científico titular del Centro Nacional de Biotecnología – CSIC de España, en su reflexión sobre el origen de la enfermedad oncológica, las características de una célula tumoral están interconectadas y no son más que la consecuencia del metabolismo energético aberrante que con lleva a una célula normal a convertirse en una tumoral.
La demostración del metabolismo energético aberrante en una célula tumoral fue realizada hace más de 90 años. En 1924, el fisiólogo alemán Otto Warburg postuló que toda célula tumoral posee daños a nivel mitocondrial y esto lleva a una respiración defectuosa. La célula sigue obteniendo su energía mediante glicolisis, incluso aunque haya suficiente oxigeno disponible, en vez de regresar a la respiración oxidativa normal.
Al día de hoy, lo que conocemos, es que más que poseer mitocondrias defectuosas, la célula tumoral reprograma su metabolismo energético, aumentando el flujo de glucosa en comparación con las células normales.
A pesar de que estas mitocondrias parecen intactas, dejan de cumplir sus funciones principales, entre las que se encuentra controlar la muerte celular programada; de esta manera la célula no podrá suicidarse y se convierte en inmortal.
Los estudios de las diferentes mutaciones genéticas, han mostrado que todas éstas de algún modo tienen que ver con el funcionamiento mitocondrial y la mitocondria es uno de los mediadores en la comunicación del tumor con su entorno. Además, las células endoteliales encargadas de la creación de nuevos vasos sanguíneos para la alimentación de un tumor son claramente glicolíticas.
Si buscamos evidencias de tipo epidemiológico, que apoyen la hipótesis metabólica del origen del cáncer, no podremos encontrarlas. Sin embargo, los estudios con animales de experimentación, han demostrado que la disminución de una ingesta calórica, reduce dramáticamente la aparición de tumores (Hursting, Dunlap et al 2013).
Los tumores cerebrales no son la excepción, su clasificación fenotípica tradicional ha cambiado de dirección, agregando a su clasificación los distintos perfiles genéticos y epigenéticos, dando lugar a la reprogramación metabólica como uno de los mecanismos clave en el desarrollo de estos tumores. Adicionalmente, la progresión y la respuesta a la terapia están profundamente influenciados por el metabolismo intracelular y el microambiente tumoral.
Recientemente, se evidencio que la inhibición del ambiente glucolítico en niños con neuroblastoma de alto riesgo, mejora los resultados clínicos ya que permite superar la radio-resistencia. En ese sentido, es evidente la necesidad de conocer con precisión los diferentes perfiles genéticos y epigenéticos de cada glioma, y como estos facilitan la reprogramación metabólica del cáncer, con el objetivo de encontrar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de pacientes con gliomas.
Aunque aun no tengamos suficientes evidencias, más que las relaciones encontradas entre las personas con mayor grasa corporal y su riesgo de contraer varios tipos de cáncer, es importante que hoy nos preguntemos nuevamente sobre el origen del cáncer.
Deberíamos darle mucha más importancia al efecto Warburg, ya que podría ser fundamental para el diseño de proyectos de investigación que nos acerquen a terapias más eficaces frente al cáncer.
Nota adicional;
La tecnología de emisión de positrones (PET) es utilizada para identificar células con concentraciones elevadas de glucosa. Para los oncólogos es la prueba definitiva, la más precisa y la que determina con mayor seguridad la extensión y malignidad de un tumor, sin importar donde este localizado ni la célula que lo origina. Los oncólogos son amplios conocedores de la relación directa entre el consumo de glucosa y la malignidad de la célula, dicho consumo es relacionado con el pronóstico del paciente.
Referencias
1. Masui K, Cavenee WK, Mischel PS. Cancer metabolism as a central driving force of glioma pathogenesis. Brain Tumor Pathol. julio de 2016;33(3):161-8.
2. Nile DL, Rae C, Walker DJ, Waddington JC, Vincent I, Burgess K, et al. Inhibition of glycolysis and mitochondrial respiration promotes radiosensitisation of neuroblastoma and glioma cells. Cancer Metab. diciembre de 2021;9(1):24.
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