Los gliomas son el tumor cerebral primario más común. Estos se pueden clasificar en grados de acuerdo con su malignidad. Los gliomas grado IV, también llamados glioblastoma multiforme (GBM), son uniformemente fatales con un tiempo de supervivencia inferior a 15 meses.
Muchos estudios, evidencian que la resistencia del glioma maligno a las terapias existentes es el resultado de la heterogeneidad fenotípica y la infiltración difusa en el parénquima cerebral normal, así como la residencia dentro del entorno inmune único del sistema nervioso central (SNC). EL SNC ha sido considerado durante mucho tiempo como un sitio «inmuno-privilegiado» debido a la falta percibida de células presentadoras de antígeno especializadas (APC) y a la restricción de los linfocitos circulantes y otros mediadores inmunitarios por la barrera hematoencefálica (BHE), en ese sentido el SNC parecía poseer poco potencial inmunológico para resistir la progresión del glioma.
Sin embargo, la evidencia de los últimos años ha demostrado distintas cascadas de activación inmunitaria dentro del SNC. Esta respuesta es dominada por la microglía residente y los macrófagos infiltrantes capaces de una presentación eficaz de antígenos y activar los linfocitos.
En gliomas, el microambiente tumoral es inducido por moléculas proinflamatorias producidas por microglía y las células tumorales. Los macrófagos asociados a tumores (TAMs: Tumor-associated macropages), representan hasta el 40% de la masa de estos tumores cerebrales, y son constituidos por células de la microglía y monocitos periféricos.
Los TAMs son polarizados en diferentes fenotipos de acuerdo con el estímulo (citoquinas o quimioquinas) que reciban, ya sea en M1 macrófagos anti-tumorales o en M2 macrófagos pro-tumorales. Estas moléculas son secretadas principalmente por las células malignas en el microambiente tumoral. En el caso del glioma maligno, los TAMs presentes poseen mayoritariamente el fenotipo M2, indicando así que estas células ejercen influencia tanto en la progresión del glioma como en el desarrollo de la metástasis.
En diferentes tipos de cáncer, se ha evidenciado, que los TAMs polarizados a M1 pueden regular el microambiente tumoral y controlar el crecimiento de tumores. En ese sentido, cambiar el fenotipo de estas células se ha convertido en un objetivo de los investigadores, primero, porque los mecanismos moleculares que conllevan a la polarización de los TAMs en M2 en gliomas aún no están completamente claros, y segundo, porque estas células se han convertido en un blanco terapéutico, ya que su repolarización a M1 puede mejorar el pronóstico de estos pacientes. Así, los TAMs como diana terapéutica son una estrategia terapéutica novedosa y prometedora.
Desafortunadamente, aunque la inmunoterapia asociada con TAMs representa una oportunidad para mejorar la eficacia de la terapia anti-glioma, actualmente, no se encuentra disponible una terapia efectiva. Hasta la fecha, muchos pacientes con gliomas malignos suelen presentar resistencia a la quimioterapia basada en temozolamida y a la inmunoterapia dirigida a los TAMs y aun se desconocen muchos detalles de los mecanismos de esta resistencia.
Es por ello, que combatir la resistencia en la inmunoterapia y lograr el objetivo de utilizar a los TAMs, ya sea en monoterapia o en una terapia combinada, es de gran importancia. En ese sentido, como investigadores debemos explorar las relaciones entre los TAM, las células tumorales y todo el microambiente tumoral.
Yichen Peng et al. Tumor-associated macrophages as treatment targets in glioma. Brain Science Advancer 2020, 6(4): 306-323.
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